【头条】婴儿克罗恩病

儿科学大查房2019-01-16 06:10:16

本文作者为山西省儿童医院消化科赵青、金翠和胡海燕,本文已经发表在《儿科学大查房》上。


克罗恩病(CD)是一种肠道慢性肉芽肿性炎症性疾病,病因不明,常累及回结肠,好发于中青年人群,婴儿发病极少见。CD在胃肠道的任何部位均可发生,其临床表现主要取决于受累部位及其严重程度。在婴儿中,CD常表现为肠蠕动异常、腹痛或绞痛、体重下降、生长缓慢等症状。CD进展可导致肠梗阻、消化道溃疡、肠瘘、肛裂等并发症。对于诊断CD,可进行实验室检查,其常表现为急性时相反应物水平升高,包括红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP),但该检查不具有特异性。肠镜结合结肠和回肠末端活组织检查是CD的标准诊断方案。对CD患儿进行治疗的目标为:使CD达到临床、组织学缓解,实验室检查指标降至正常,并尽可能减少药物所致不良反应。应用抗炎药物、激素、免疫抑制剂有助于缓解症状,并达到快速缓解。对于发生并发症或病情严重且反复发作的患儿,可能需进行手术治疗。不幸的是,CD婴儿患者的预后较差,早期诊断及治疗有助于降低死亡率。


1. 病例介绍


患儿男,3月龄,主因“肛周反复流脓2月余伴腹泻、呕吐,发热1 d”入院。家长于患儿出生后1个月发现其肛周出现肿物,表面皮肤发红,未予特殊处理。患儿有腹泻症状,排便每天10余次,呈黄色稀便,排便时哭闹。患儿呕吐,采用配方奶喂养困难,经常在喂奶后出现呕吐,呕吐物为胃内容物,量多。间隔1个月后,发现其肛周肿物中央破溃,有黄白色脓液流出,就诊于当地医院。在当地医院接受输液治疗10 d后好转(具体药物及剂量不详),但肛周流脓反复发作。入院前1 d,患儿出现发热,体温(T)最高39℃。入院时患儿精神、喂养差,粪便带有脓液。


入院查体:T 36℃,神志清,精神欠佳,皮肤弹性欠佳,眼窝无凹陷,双眼结膜苍白,哭时泪少,口唇苍白,呼吸频率(RR)40次/min,双肺呼吸音粗,未闻及干湿啰音。心率(HR)160次/min,心音有力,律齐。腹平软,全腹无肌紧张,肝脾肋下未触及,肠鸣音活跃。布鲁津斯基征、凯尔尼格征及双侧巴宾斯基征均呈阴性。肛周12点~3点方向可见皮肤红肿,呈慢性炎症改变,于中央处可见一大小约2 cm×0.5 cm的破溃口,挤压肛周未见脓性分泌物渗出,有触痛。


辅助检查:血常规:白细胞计数13.44×109/L,中性粒细胞比例38.5%,淋巴细胞比例43.8%,单核细胞比例17.6%,嗜酸性粒细胞比例0.1%,血红蛋白水平70.0 g/L,血小板计数284×109/L。C反应蛋白(CRP)115.85 mg/L。红细胞沉降率(ESR)36 mm/h,白蛋白21.8 g/L。便常规:潜血阴性,白细胞20~25个。粪便培养:肠球菌80%。


2. 诊疗经过


收入我院新生儿外科,考虑“肛周脓肿、肛瘘、中度贫血、营养不良”,给予头孢哌酮舒巴坦(12 d)、亚胺培南西司他丁(3 d)抗感染,给予白蛋白、浓缩红细胞,以纠正低蛋白血症及贫血,然而患儿体温始终无下降趋势,并且贫血及白蛋白持续存在。肛门处经局部护理(高锰酸钾坐浴,高渗盐水、甲硝唑灌肠)及抗感染治疗无好转,仍时有脓液流出。行盆底肌群磁共振成像,未见明显异常。


经外科治疗半个月后转入消化科,结合患儿有贫血、低蛋白血症,发热,抗感染治疗效果差,单纯以肛周感染难以解释,故行电子结肠镜检查。检查结果示:乙状结肠及直肠多发溃疡,中央覆盖白苔,周围黏膜隆起,偶见息肉样增生,环肛周有赘生物及增生。病理检查示:肠黏膜组织间质有中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润,表面可见炎性坏死物,黏膜有慢性炎症伴糜烂(见图)。


结合患儿发热、肛周脓肿、肛瘘,贫血、营养不良、白蛋白降低、电子结肠镜及病理检查结果,考虑克罗恩病(CD)。遂停用抗生素,给予口服泼尼松(1 mg·kg-1·d-1)治疗,体温很快下降,肛周脓肿好转。院外口服泼尼松,病情稳定。出院1个月时,电话回访家长,家长诉患儿于回访前数日出现发热、呕吐、精神食欲差,少哭少动,无排便,腹胀,回访前1 d于家中死亡。


3. 病例分析


3.1 概述


CD是一种慢性、反复发作和非特异性的消化道透壁性炎症,主要表现为全层肠壁的非特异性肉芽肿性炎症。本病多见于美国、西欧和东北欧[1],国内较少,但近年来国内发病率有逐渐升高趋势[2]。儿童发病率也逐渐升高[3],给患儿生活质量和其家庭带来极大影响[4,5]。CD大多起病隐匿,患者多因急性并发症入院,主要表现为急腹症的症状和体征,由于缺乏特异性[6],易发生漏诊、误诊及误治。CD有终身复发倾向,重症患者迁延不愈,愈合不良,其病死率为3%~10%,近年来发现CD发生癌变的几率增高[7]。


3.2 发病年龄


国外报告指出,炎性肠病在各年龄段人群均有发病,低年龄段患儿发病于近年才引起重视,甚少有婴儿期发病者。2005年成都儿童医院报告1例1岁3个月男性患儿[8],截至目前为止,尚无婴儿病例报告。本例患儿3月龄,发病年龄小,提示CD可在婴儿期起病,因此在婴儿中,也需警惕CD发生的可能性。


3.3 病变部位


CD病变呈阶段性分布,可累及胃肠道的任何部位[9],好发于回肠末端或回盲部[7],可同时累及小肠及结肠。本病还可有关节、皮肤、眼、口腔黏膜、肝脏等肠外损害的表现。Cesare等[10]报告,CD患者以肛瘘为首发症状的约占10%,首发肛瘘往往预示CD病程长,病情重,易发生穿孔等并发症。2006年沈志坤[11]对中国1644例CD病例的研究显示,累及胃、十二指肠、回肠、回肠末端、回盲部的发生率分别为16.8%、8.54%、76.26%、49.31%、38.05%。2010年世界胃肠病学组织在关于CD的诊治指南[12]中也提及,CD累及胃、十二指肠的发生率为5%~10%,较回肠、结肠少见。Crocco等[13]的研究显示,累及上消化道的CD一般发病早,病情重,治疗上需要更大量糖皮质激素,并且免疫抑制剂及生物制剂的应用也较多。


3.3 肠道菌群


有报告指出,CD发病的触发点是肠道内致病菌群与正常菌群比例失调 [14]。大量临床研究[15]亦证实,CD患者存在不同程度的肠道菌群失调。有研究表明,CD患者肠道中双歧杆菌、大肠杆菌、拟杆菌、金黄色葡萄球菌数量较多,与健康志愿者的肠道菌群含量有较大区别[16]。Linskens等[17]发现在CD患者的粪便中,拟杆菌属和消化链球菌属增多,而双歧杆菌明显减少。本例患儿粪便中肠球菌明显增多,与报告一致。


3.4 临床表现


CD主要临床表现有消化道症状与体征、全身症状、胃肠外表现和并发症4方面,临床症状包括腹泻、腹痛、体重减轻、便血、黏液便、肛周疾病、瘘管和肠梗阻等[18],同时可伴有发热、贫血、营养不良、发育障碍[19]。


3.4.1 消化道症状


有研究[20]表明,在CD患者消化道症状中,以腹痛(76.78%)、腹泻(41.07%)最为常见,其次为便血(30.35%);其他消化道症状有腹部包块、恶心呕吐、腹胀、食欲不振等。全身症状主要为贫血(57.14%)、发热(35.71%)、体重下降(39.28%)。贫血是CD的常见表现之一,多为轻中度贫血,以小细胞性贫血为主,结肠型及回肠型CD最多见[21,22]。


3.4.2 胃肠外症状及并发症

胃肠外表现包括口、眼、关节、皮肤、泌尿及肝胆等系统受累,有报告称肠外表现最常见为关节症状、口腔溃疡和停经。并发症中以肛门或肛周病变(23.21%)以及肠梗阻(14.28%)最常见,与文献[23]报告相近。


CD患者常伴有胃肠外表现[24,25],Greenstein将胃肠外表现分为4类:① 与肠道炎症相关的表现,如口腔、眼、皮肤、骨关节等病变;② 与小肠物质吸收不良、蛋白丢失等相关的表现,如吸收不良、脂肪肝、胆石症、肾结石、骨质疏松、杵状指等;③非特异性表现,如肝脾肿大、胆管周围炎、消化性溃疡、淀粉样病变、动静脉血栓形成等;④呼吸系统表现,如阻塞性肺通气功能障碍、弥散性肺功能下降、广泛性支气管扩张、肺间质纤维化等。电话回访时,家长诉患儿再次出现发热、呕吐、精神食欲差,少哭少动,无大便,腹胀,最后死亡,考虑为合并肠穿孔导致感染性休克死亡。


3.5 内镜检查


有研究称,依据内镜检查诊断,符合率高达81.6%[26]。近年来,许多资料表明,胶囊内镜对疾病诊断有一定作用,对发现小肠病变,特别是早期损害具有重大意义,并且能发现狭窄性CD,在儿童中应用安全[27,28]。内镜下CD早期表现为阿弗他溃疡,呈散在圆形,周围无明显改变,病变进一步发展,则出现沿肠纵轴方向的深溃疡,周围黏膜水肿充血、表面呈块状增厚如卵石,偶因黏膜高度水肿而呈胶冻状,若被纵横交错的溃疡裂隙分割,则形成典型的卵石征。CD多呈节段性分布,内镜下可见黏膜充血水肿、糜烂、溃疡等侵袭性和破坏性病变,同时有结节状增生、假息肉、肠腔狭窄等修复和增生性改变。由于CD病程长、反复发作,黏膜病损表现多样化。


3.6 病理检查


病理检查可为CD的诊断和鉴别诊断提供重要信息,CD有多种病理学表现,包括黏膜高度水肿、固有腺体及杯状细胞减少、固有层浆细胞浸润为主、黏膜层嗜酸性粒细胞浸润等,主要以黏膜下层改变最为明显,常伴有淋巴管扩张,淋巴细胞在淋巴结和小血管周围形成淋巴滤泡,淋巴细胞聚集是CD的重要改变[29]。晚期病变累及肠壁全层,有慢性肉芽肿改变、结节样肉芽肿形成等,其中非干酪样结节病样肉芽肿是CD较具特征性的病理改变。由于多种因素的影响,CD患者非干酪样肉芽肿的检出率有较大差异,手术标本检出率为50%~63%、内镜活检标本检出率为15%~36%[30]。因此,节段性病变、全层炎症、裂隙状溃疡、肠壁纤维组织增生、淋巴细胞聚集和非干酪样肉芽肿等是CD的特异性表现。


3.7 实验室检查


3.7.1 粪便检查


粪便检查包括便常规、便培养、粪便钙卫蛋白、乳铁蛋白、多形核白细胞弹性蛋白酶检测等[31]。便常规多表现为黏液血便或豆渣样便,便培养多呈阴性,或提示肠道菌群失调,部分患儿可见难辨梭菌感染。α1-抗胰蛋白酶检测可协助判断疾病活动性。粪便钙卫蛋白与患儿的肠道组织炎症显著相关,是直接提示肠道炎症的指标,对可疑CD患儿的诊断有提示作用,有助于鉴别炎症与功能性肠道疾病,并有望成为评估患儿疾病活动及反复发作情况的标记。CD患者的另一粪便标记物为粪便乳铁蛋白,其与疾病活动指数及ESR有较好的相关性。研究表明CD患者粪便钙卫蛋白、乳铁蛋白水平均明显升高,此改变可用于鉴别肠道器质性和功能性病变[32],并可反映CD患者肠道黏膜病变的严重程度。内镜下CD活动期患者粪便钙卫蛋白及乳铁蛋白水平较静止期患者明显升高[33,34]。


3.7.2 血液检查


血常规、ESR、CRP是反映疾病活动性的指标;维生素B12、白蛋白、铁蛋白、电解质可反映肠道吸收功能。研究显示[35],CD患者的CRP水平明显升高;同时,在CD患者中,随着病情严重程度增加,CRP水平也显著增高[36]。CD患者的ESR水平较健康对照组明显升高;同时,在CD患者中,随着病情严重程度增加,ESR水平也显著增高。因而认为,血清CRP[37]和ESR水平升高可以作为支持CD临床诊断的佐证,对于评估患者病情及复发危险性[38]具有一定参考意义,应作为CD患者常规临床检测的指标。贫血和血小板增多在CD患者中多见。对新的CD血清学标志物如抗酿酒酵母菌抗体(ASCA)[39]、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗Laminaribioside IgG糖抗体(ALCA)[40]、抗Chitobioside IgA糖抗体(ACCA)、CXCL16、抵抗素等进行检测有较大意义[41],可进一步推广。


3.8 诊断


在下列情况下应高度怀疑CD:①不明原因的反复发作性腹痛,尤其是右腹股沟区疼痛或脐周疼痛;②不明原因的反复口腔溃疡;③不明原因的生长发育迟缓及营养不良;④不明原因的低热或高热伴腹痛、腹泻;⑤不明原因的发热;⑥不明原因的肛周疾病;⑦不明原因的慢性腹泻、便血;⑧不明原因的其他胃肠外表现,如关节炎、硬化性胆管炎等。对于上述情况应选择相关检查方法,综合临床、影像、内镜表现及病理检查结果进行诊断。可采取排除法诊断,主要排除肠结核、其他慢性肠道感染性疾病(如溃疡性结肠炎等)、肠道恶性淋巴瘤。


3.9 治疗


3.9.1 药物治疗


3.9.1.1 水杨酸制剂


3.9.1.2 糖皮质激素


3.9.1.3 免疫抑制剂


3.9.1.4 生物制剂


3.9.1.5 抗生素及微生态制剂


3.9.2 手术治疗


4. 小结


(此处内容略,具体请见全文)




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