【学术】肠道益生菌的免疫调节作用!

益生记艺2019-01-09 15:26:22

胃肠道微生物生态系统是人和动物体内最复杂和最大的微生态系统,据估计,成人肠道内含有超过400种细菌。从出生开始,这些细菌就进入胃肠道内,并且在不同的部位,细菌的数量和种类都有所不同,随着年龄增长,营养变化等因素的影响,胃肠道菌群发生着不同的变化,所以胃肠菌群自身以及与机体之间始终处于一种动态的平衡中,肠道菌群的平衡和稳定存在对机体的生理功能具有重要的作用,对其宿主的健康具有深远的影响。一般来说,这些菌群可以粗略分为有益菌、有害菌以及利害皆有的菌,有益菌与有害菌数量在正常比例范围内并存在于正常的生态部位,则不会引起疾病发生,它们均属于正常菌群。肠道内益生菌主要包括双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、芽孢杆菌(Bacillus)以及丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。肠道益生菌可以通过非免疫调节作用来稳定微生态环境,即通过体内定植、黏附、竞争占位提高内源宿主的防御机制;除了这一方面外,益生菌可以通过提高机体的体液免疫水平和细胞免疫水平来增进机体的免疫防御机能。


1 体内定植、黏附、竞争占位

益生菌粘附到肠上皮细胞表面,然后定居在人的胃肠道,被认为是益生菌发挥生理功能作用的必要条件。人出生时,肠道内是无菌的,但出生后不久,细菌就逐步从外环境按一定的时间顺序在新生儿的体内定植,成为常驻菌群,在肠黏膜的特定部位有特定的细菌粘附。粘附是定植的第一步,它能使益生菌扩大菌群。益生菌的黏附降低了病源微生物的侵入,Bernet等报道L. acidophilus能够抑制病原菌Escherichia coli Salmonella typhimurium Caco-2细胞系的黏附,且这种阻抑作用呈剂量依赖性,同样L.acidophilus能够抑制 E. coli, S.typhimurium Yersiniapseudotuberculosis进入 Caco-2 细胞。另有报道表明,2种不同双歧杆菌的菌株(B.breve B.infantis) 也得到了类似的结果。有实验观察到,双歧埃希菌可以分泌一种蛋白质,阻止大肠埃希菌与肠黏膜上的受体结合,抑制大肠埃希菌的粘附。有人也推测乳酸菌与病原菌竞争黏附于肠黏膜是由于细胞外液的影响,研究表明在细胞外的多不饱和脂肪酸对对乳酸菌与肠上皮细胞的黏附有着重要影响。总之,益生菌和肠黏膜共同构成一道保护屏障,阻止细菌、病毒和食物抗原的入侵,还可以刺激肠道的免疫器官,发挥更强的免疫功能。益生菌通过其在粘膜表面定植,包括吸附在表面和膜受体上,降解粘性蛋白并利用这种内源性营养,保持数量稳定,这样可以有更好的代谢和免疫调节作用。粘附的益生菌与粘膜表面发生相互作用,可以有效地刺激免疫反应,并通过竞争排斥作用,把病原菌从肠道上皮排斥出去。


2 体液免疫

体液免疫的基本特征是通过抗原与表达特异性抗体的成熟B细胞相互作用,刺激不同类型抗体产生。分泌型的IgAsIgA)是IgA与肠上皮腺体细胞合成的分泌小体结合后形成,分泌片是一分子量为83KD的糖蛋白,作为IgA的特异受体在sIgA的合成、分泌和转运中具有重要作用,它能保护sIgA 不受肠腔内的蛋白水解酶的降解,也不会激活补体。sIgA经肠黏膜上皮细胞释放到肠腔内,和肠黏膜表面的正常菌群混合存在,可以抑制病原微生物的定植及有害肠道抗原的穿透,维持肠道内的正常菌群平衡。有实验表明小鼠灌喂嗜热乳杆菌和干酪乳杆菌,均引起小鼠小肠内sIgA产量和产生sIgA细胞数量的增多,且呈剂量依赖关系。另有研究表明,灌喂乳酸菌后小肠固有层IgM+B细胞数量增加,同时分泌IgA的细胞数量及CD4+T细胞也剂量依赖性增加。CD4+T细胞在诱导特异性免疫反应过程中起非常重要的作用,它们参与IgMIgA转化。一般认为,在益生菌诱导肠道黏膜免疫反应过程中,分泌IgA数量的增加是由于,益生菌代谢产物或整个细胞等抗原物质能通过M细胞进入集合淋巴结,激活Th2细胞,在CD4+Th2细胞释放的细胞因子(IL-5)的作用下,派伊尔氏结上的IgM+B细胞转化为IgA+B细胞的结果,而且小肠固有层派伊尔氏结的抗原提呈细胞可以诱导T细胞的抗原特异性增殖反应。此外,双歧杆菌在肠道内通过诱导免疫原反应以增强机体免疫机能,其机理是双歧杆菌对肠道免疫细胞产生刺激,通过提高肠道IgA浆细胞产生能力而起到预防疾病的效果。用长双歧杆菌细胞浆和嗜酸乳杆菌饲喂小鼠,机体产生的特异的IgGIgA明显高于对照组。给处于轮状病毒感染的婴儿服用鼠李糖乳杆菌GG,与对照相比,体液免疫水平升高,同时伴有特异性抗体分泌细胞的增多。对婴儿的研究表明,牛奶过敏一般与局部IgA反应缺损及由IgE 介导的超敏反应有关,对牛奶过敏引起的皮炎患儿研究表明,停服益生菌剂,患儿的临床症状又进一步加重。


3 细胞免疫

胃肠道中存在着大量淋巴组织,主要包括上皮内淋巴细胞(IEL)和固有膜淋巴细胞(LPL)浆细胞和派伊尔氏结淋巴细胞集聚成具有一定形态结构的集合淋巴组织。益生菌对肠上皮内淋巴细胞具有激活作用,肠上皮内淋巴细胞位于小肠和结肠具有吸收功能的上皮细胞之间,主要为T细胞和NK细胞,T细胞中以γ δT细胞最多,且75%以上为CD8+T 细胞,研究认为上皮内T细胞主要功能是细胞杀伤作用。体外实验证明,乳杆菌细胞壁提取成分可以显著增强上皮间淋巴细胞的自然杀伤活性。固有膜淋巴细胞位于肠黏膜的固有层,含有大量的TB 淋巴细胞、也有巨噬细胞、肥大细胞。T 淋巴细胞的CD4 CD8比值较高,在杀伤反应中有较强的作用,B 细胞以分泌IgA 细胞为主。固有层中的巨噬细胞以活化状态存在,并且产生细胞因子。固有膜淋巴细胞出现的时间大致与接受抗原刺激后的免疫反应时间相符合,在新生动物的肠黏膜内并没有淋巴细胞,在出生后10天,固有层内开始有淋巴细胞、浆细胞出现。上皮间淋巴细胞和固有膜淋巴细胞在防止肠道病原微生物入侵时,可因为局部细胞因子的产生,发挥更强大的作用。巨噬细胞是机体重要的免疫细胞,可以吞噬和杀灭多种病原微生物,其功能状况直接反映机体的非特异免疫状况,也可以将抗原性物质吞噬后,经消化与胞内的MHC分子结合,表达于细胞表面,启动体内不同的免疫应答。巨噬细胞分泌的细胞因子,可以促进免疫细胞的增殖、分化或增强免疫反应。巨噬细胞也可以通过自身或分泌物抑制免疫应答。有报道表明,将乳酸杆菌的冻干粉经口或腹腔注射于受试动物,结果表明巨噬细胞的吞噬活性增强。另具报道,嗜热乳杆菌可诱导大鼠外周巨噬细胞培养物产生IFN-aIFN-b人体研究表明保加利亚乳杆菌可激活巨噬细胞功能,刺激人体产生免疫应答。益生菌对机体巨噬细胞功能的活化的机理还不清楚,研究发现乳酸菌的细胞和细胞壁部分能够激活宿主体内的巨噬细胞。另有研究表明,双歧杆菌基因组DNA也能有效的激活巨噬细胞,通过增强细胞因子分泌,增强NO的产生水平及肿瘤细胞的杀伤活性等多种途径来调节免疫系统,并可起到抑制肿瘤生长的作用。L.acidophilus Bifidobacterium longum 的细胞破碎液(完整菌体已被除去)也具有激活巨噬细胞的活性的功效,另外Perdigon等的结果也表明,L.casei的活菌和热杀死菌体都表现出促进吞噬的作用Lac-tobacillusacidophilusS.thermophilus也有类似结果。


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